Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan pelarut terbaik untuk ekstraksi senyawa fenolik dari daun Handeuleum yang kaya akan senyawa fenolik. Metode: Dalam optimasi pelarut ekstraksi, digunakan desain campuran centroid simpleks bersama dengan komponen ekstraktor, yaitu air, aseton, metanol, dan etanol, yang dirancang untuk menghasilkan 15 formula. Analisis total fenolik dilakukan berdasarkan metode Follin-Ciocalteu, dan hasilnya dinyatakan dalam miligram ekuivalen asam galat per gram berat kering sampel. Hasil: Model kuadrat dengan nilai R2 sebesar 0,8407 dapat diandalkan untuk perolehan total fenolik. Formula campuran terbaik menghasilkan nilai desirability sebesar 0,913 dengan campuran kuarterner pelarut air (0,6910), aseton (0,3054), metanol (0,0002), dan etanol (0,0031), sehingga diperoleh total kadar fenolik sebesar 2,9613 mg GAE g-1 berat kering. Hasil validasi kondisi optimal juga dinyatakan sangat akurat, dengan residual standard error (RSE) sebesar 0,905%. Kesimpulan: Penemuan pelarut optimal ini merupakan temuan yang sangat signifikan untuk mengekstrak senyawa fenolik dalam jumlah besar sehingga menjadi salah satu metode pengembangan senyawa aktif dari daun Handeuleum secara komersial.